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    瘧疾治癌癥,請不要盲目樂觀

    時間:2019年2月20日 作者:本站原創 瀏覽:

    這幾天,有一個來自科學界的新聞刷屏了。中科院廣州生物醫藥與健康研究院的陳小平研究員(下文均稱陳小平),在中科院SELF論壇一場公開演講里介紹了自己的研究工作——利用瘧原蟲成功治療晚期癌癥患者。腦洞這么大的研究思路,又是如此重要的臨床進展,網友們的評論也是花式贊美和支持。

     

    如果你還沒來得及看視頻,我先幫助你簡單總結一下相關的內容:         

    1. 陳小平在早年學習期間,偶然發現世界范圍內瘧疾發病率和癌癥死亡率的地理分布圖,似乎存在負相關的關系,萌生了“瘧疾也許能治癌”的初步想法;

    2. 后來,他們團隊在小鼠模型中研究發現,引發瘧疾的瘧原蟲能夠顯著抑制腫瘤生長,而且還研究了背后的機制,可能是通過激活小鼠的免疫系統機能;

      3、過去兩年,他們團隊在幾個醫院開始了利用瘧原蟲治療晚期癌癥的臨床試驗。在演講公開的十個病人的數據里,有五個“有效果“,兩個“好像已經治好了”,成效可喜。

       

      這么看是不是確實很靠譜?很激動人心?八竿子打不著的瘧疾和癌癥居然有著隱秘的關系,一位中國科學家借此產生了一個天外飛仙的抗癌思路,還取得了初步成功,這個思路居然還暗合“以毒攻毒”的古老智慧!

      請容我說一句,且慢。

      在急忙歡欣鼓舞,甚至急忙前往尋醫問藥之前,我想,幾個非常關鍵的問題值得先考慮下。我會花點時間,給你慢慢道來。 

      理論基礎

      首先,我們看看陳小平整個研究的理論基礎是不是牢靠。

      也就是說,瘧疾發病率和癌癥死亡率,真的存在負相關的關系么?

      我看到,陳小平的演講當中,用了這么一張圖,來說明兩者的負相關關系。

       

      初看好像合理,左邊圖里顏色深的部分(也就是瘧疾高發地區),往往在右邊圖里比較淺(癌癥死亡率低)——特別看非洲、中東、印度那里,對比非常醒目。

      好像確實瘧疾發病率高的地方,癌癥死亡率低!

      但是我可以很有把握的說,陳小平的演講,用了一張假圖。

      右邊這個圖我不知道本來是什么用途,但它偏偏完全不可能是癌癥死亡率圖。圖上的顏色深淺也根本不代表癌癥死亡率的高低(其實你放大看看就能看到,它代表的是20個不同的世界區域的劃分)

      請注意,全世界范圍內,美歐澳那幾個地方確實是癌癥高發的熱點區域(這主要是受人均壽命提高的影響,癌癥的發病率隨年齡增加快速上升)。但是考慮到這些國家醫療水平的因素,癌癥死亡率遠遠不是全球最高的。

      作為證據,下圖是我找到的2008年全球癌癥死亡率(年齡矯正后的數據,來自美國華盛頓大學健康指標與評估研究所IHME)。你自己可以看看和陳小平用的圖,區別有多大。

       

      從這個信息出發,我得到的第一個信息是,陳小平研究的最初開端,很可能是一個讀圖錯誤,一個歷史的誤會……

      不過,話說回來,演講用了一個完全錯誤的圖,是不是就一定說明,陳小平所說的瘧疾發病率和癌癥死亡率的負相關關系,根本就不存在呢?

      倒也不能。嚴謹起見,我去閱讀了陳小平2017年發表的論文(Qin L et al Infect Agent Cancer 2017)。他在演講中提到過這個研究,認為這項統計學研究證明了兩者之間的負相關性。

       

      簡單來說,上面這個表格呈現的是,五十多個國家當中,瘧疾發病率和癌癥死亡率隨時間變化的趨勢,有沒有負相關。

      通俗來說就是,一個國家如果瘧疾發病率持續下降,那癌癥死亡率是不是持續上升,或者反過來。

      順便說一句,這個比較方法,其實比陳小平演講中提到的,比較不同國家之間瘧疾發病率/癌癥死亡率的辦法,要更可靠一些。因為相對來說,這個方法更好的控制了不同國家制度風俗衛生系統等因素的影響。在這里我還要澄清一下很多人的一個誤解。陳小平的研究確實使用了年齡矯正過的癌癥死亡率數據,已經排除了因為某些國家衛生和經濟發展落后、瘧疾發病率高、人均壽命低,所以相應的癌癥死亡率也低的可能性。

      但結論如何呢?

      整體而言,兩個趨勢之間的負相關性是非常微弱的。瘧疾發病率變成原來的2倍,癌癥發病率只會降低10%左右;瘧疾發病率就算是上升10倍(這是一個非??膳碌娜绻?,癌癥發病率降低到原來的60%多。兩個數值分別取對數之后計算,就得到了上圖所示的約-0.2的回歸系數(具體計算方法可以查閱論文內容)。

      但是請注意,有另外兩個重要因素,我們是必須考慮在內的:

      1、在瘧疾流行的地區,抗瘧疾藥物,比如奎寧和青蒿素的使用自然也更加廣泛。而一直有人猜測這兩種藥物可能本身就有抗癌效果,也有一些相關的研究(可以參考這個新聞:https://www.fiercebiotech.com/research/new-insight-into-why-malaria-drugs-work-against-some-cancers-could-boost-drug-development)。因此,陳小平觀察到的微弱的負相關性,也可能不是瘧疾高發、而是抗瘧疾藥物使用的結果;2、已經有充分研究證明瘧疾可以顯著增加某些癌癥的發病,特別是Burkitt’s Lymphoma(可以參考:Moormann and Bailey Curr Opin Virol 2016)。這種淋巴癌的高發地區也確實和瘧疾流行地區高度重合??紤]到這個更加確鑿的致病風險,瘧疾和癌癥死亡率即便真的有微弱的負相關關系,利用起來也需要非常審慎才行。

      總結上面的討論,我想可以比較穩妥地推斷:

       

    1. 陳小平演講中提到世界各地瘧疾發病率和癌癥死亡率負相關的時候,使用了有錯誤的圖表;

      2、陳小平2017年的統計學論文,并不能很好的支持隨著時間變化,瘧疾發病率和癌癥死亡率變化趨勢相反的結論;

      3、瘧疾發病率和癌癥死亡率即便真的存在微弱的負相關關系,也需要進一步考慮瘧疾致癌、以及抗瘧藥治療癌癥的重要干擾因素;

      因此,至少陳小平研究的理論基礎,本身就是有問題的。

      臨床數據

      理論基礎有問題,是不是后面的整個研究都不值得一駁?

      也不是。

      必須承認,理論依據有瑕疵,本身并不必然說明研究內容就一定不對??茖W史上陰差陽錯的發現多的是,甚至極端一點,為了證明一件事展開研究、最后反而把它推翻了的例子也比比皆是(比如著名的邁克爾遜莫雷實驗)。

      在瘧疾抗癌這個案例里,我們還是得針對研究內容本身展開分析才好。

      我們繼續追問。

      二,在陳小平的臨床研究里,瘧原蟲真的治療癌癥了么?

      我的看法是,很可疑。

      陳小平在演講里聲稱,已經有三十多個病人在接受瘧原蟲治療,并且“已經看到效果了”。最強有力的證據是,十個最早的患者當中,五個有效,兩個甚至“好像已經治好”了。

      是不是真的呢?

       

      陳小平這項臨床研究的數據尚未公開發表。不過,陳小平在演講里公開了一張統計圖。

       

      必須說明,這張圖不是嚴肅的臨床試驗結果分析,缺少很多必要數據。這一點當然可以理解,畢竟陳小平并不是在嚴肅的學術場合討論數據、而是在進行公眾演講。

      不過既然陳小平主動公開了部分信息,我們自然可以對此展開一些分析。而且你會看到,僅僅根據這點信息,我們也能看出很多東西了。

      首先解釋一下背景信息:怎么評估一種抗癌藥物的有效性?

      這個問題當然是非常專業的,一兩句話很難概括完整。就簡單說一點點吧,抗癌藥物最重要的金標準,是看是不是能夠有效延長患者的生存期,這就是所謂總生存期的指標(OVERALL SURVIVAL, OS)。大部分癌癥藥物最終獲得上市批準,需要提供OS的信息。不過在很多臨床試驗里,OS難以快速衡量(畢竟很多患者會活好幾年幾十年,而臨床試驗一般也就幾個月到幾年)。所以在臨床試驗、特別是早期臨床試驗當中,研究人員會用一系列替代性的指標作為分析依據。

      這其中可能最重要的一種叫做客觀緩解率(OBJECTIVE RESPONSE RATE, ORR)。在較短的期限內衡量癌癥藥物的療效,ORR是最常用的指標之一。

      所謂ORR,衡量的是在臨床試驗過程中,有多少患者的腫瘤,在接受治療后出現了完全的(完全緩解,COMPLETE RESPONSE, CR,一般標準是每個病灶都要縮小到1厘米直徑下)或者是部分的縮?。ú糠志徑?,PR,Partial Response,一般標準是腫瘤直徑縮小30%以上)。

      與之相對應的,如果患者的腫瘤持續增大,超過20%,被認為是疾病進展(PD),也就是說治療無效。如果患者的腫瘤變化的情況,在進展和緩解之間,叫做疾病穩定(SD)。

      當然必須說明,這僅僅是最膚淺的一點背景信息。臨床數據分析是個特別復雜的工程,什么時候測量腫瘤的尺寸,怎么測,測幾次,用哪一次的數據,都是需要事先制定方案嚴格執行的。這樣一刀切的操作當然會帶來一些不可避免的誤判。但真實世界里,每個病人的情況千變萬化,必須有一個一碗水端平的客觀評估標準,才能保證臨床研究的有效性。

      根據這些信息,我們再回頭看看陳小平提供的表格。

      十個患者,五個注明了PD(疾病進展),三個SD(疾病穩定)。還有兩個標綠的患者,沒有說明CR/PR/SD/PD的情況,是單獨用文字解釋的,就是陳小平演講當中提到的“可能已經治好”的病人。

      我們首先就來看這兩個最鼓舞人心的案例。

      我接下來會說明,這兩個患者,根本不能被當做瘧原蟲治療有效的案例看待,更不要說當作“可能治好”的案例來大肆宣傳了。

      先看左邊那個標綠的患者。

      陳小平演講中解釋,這個患者用瘧原蟲治療之后,腫瘤形狀變化,因此用手術切除,無病生存至今。

       

      這當然是好消息!

      但是這個案例的治療,能歸功于瘧原蟲療法么? 

      不可以!

      在正規的臨床試驗分析當中,這個患者在停止瘧原蟲治療、接受腫瘤切除手術的時候,就已經不能看作是瘧原蟲臨床試驗的成員了(術語所謂的出組)。對他的療效評估,正確的做法是在這之前就檢查腫瘤尺寸,并且按照CR/PR/SD/PD的類別歸類進行數據分析。(從上圖非常有限的信息看,這位患者歸類更大的可能性是SD)。

      這是為什么呢?

      道理其實不難理解。在真實世界里,癌癥病人往往面臨多種治療方案的選擇,而且往往需要多種方案組合治療。這個當然無可厚非。但是這種操作給客觀評估一種新療法的作用增加了困難(很簡單,功勞到底算哪一種方法的?)。

      因此在早期臨床試驗中,一般會要求患者只接受一種治療方案。陳小平他們的臨床試驗也有同樣的要求,入組患者不能同時接受別的治療。這一點在中國臨床試驗注冊中心的數據庫里也有體現。

       

      所以當一個患者決定脫離這種待評估的治療方法(瘧原蟲治療),轉而使用另一種療法(微創手術)之后,就不能再作為一個有效的數據點了。否則以此類推,如果接受瘧原蟲治療的患者,同時偷偷吃了別的化療藥、打了CAR-T、甚至是請了氣功大師給自己發功,還真的看到腫瘤縮小了,看到的效果算誰的?

      這個道理不難理解吧?

      我們再說右邊那位標綠的患者。

      陳小平在演講中也提到了,這位患者瘧原蟲治療結束幾個月后發現,雖然腫瘤大小沒變,但是PET-CT結果提示腫瘤代謝活性消失。腫瘤代謝活性消失,提示癌細胞可能正在緩慢死亡,這當然也是非常大的好消息。